湖南省瀏陽縣(今瀏陽市)人，1906年4月13日生於瀏陽縣張坊區上洪鄉一個貧苦農民家庭。1925年，在長沙修業農校加入中國共產主義青年團。1925年冬，入毛澤東主辦的第六屆廣州農民運動講習所。1926年春轉為中國共產黨黨員，聆聽了毛澤東講課，受益非淺。後任湖南省農運特派員、瀏陽縣特支書記、縣委書記、湘鄂贛特區特委書記、湖南省委常委、湘贛省委書記，為湘鄂贛蘇區和湘贛蘇區的建立與發展作出了重要貢獻。1933年春，因抵製王明“左”傾錯誤路線，受到撤銷省委書記職務和嚴重警告的處分。在逆境中，仍然堅持原則，積極工作。1933年11月，調往中央蘇區，到毛澤東身邊工作。毛澤東關於中國革命道路的正確主張和工作作風給了他極大教育。1934年春，擔任江西瑞金中央組織局秘書長。同年10月，參加中央紅軍二萬五千裏長征，任軍委第二縱隊政治部主任、國家保衛局執行部長。到達陝北後，任西北保衛局局長、紅軍保衛局局長。及時釋放了劉誌丹等一批被錯誤拘捕的幹部，為紅軍的團結，為陝甘根據地的鞏固和發展作出了重要貢獻。後調任紅十五軍團政治部主任。抗日戰爭爆發後，任中共中央秘書處處長、黨中央直屬機關生產節約運動委員會主任。1944年10月，任三五九旅南下支隊政治委員，與司令員王震一道，率部從延安出發，向被日軍侵占的豫、鄂、湘、粵敵後挺進，衝破敵人的重重封鎖，開辟新的抗日根據地，勝利地完成了任務。先後擔任湘鄂贛軍區政治委員、湘鄂贛邊區黨委書記、中原軍區副政治委員兼政治部主任。南下支隊征戰兩萬餘裏，被毛澤東譽為“第二次長征”。1945年在黨的七大上當選為中央候補委員。抗日戰爭勝利後，任軍調處執行部沈陽執行小組的中共代表、東北行政委員會財經委員會主任、經濟委員會主任、工業部部長。對東北解放區的經濟建設作出了重要貢獻。

1949年，根據毛澤東主席和中央軍委指示，具體參與組織了爭取程潛、陳明仁在湖南舉行和平起義的工作。長沙和平解放後，擔任長沙市軍管會副主任、湖南省委第二副書記、湖南省人民政府主席。在領導湖南人民掃清國民黨殘餘部隊、接管建政、清剿土匪、醫治戰爭創傷、開展經濟建設、支援抗美援朝等方麵，都進行了卓有成效的工作。1952年4月起，先後任交通部副部長、黨組書記、國務院第六辦公室主任、交通部部長，是新中國交通運輸事業的開拓者和奠基人之一。1964年後，先後擔任中南局書記處書記、廣東省委書記、省革委會副主任、省政協主席。“文化大革命”期間受到衝擊，他對黨忠心耿耿，堅持原則，堅持鬥爭，表現了共產黨人無私無畏的精神。1978年3月，當選為第五屆全國政協副主席。還擔任過全國人大常委會法製委員會副主任、國務院計劃生育領導小組副組長，在鞏固和發展愛國統一戰線，在法製建設和計劃生育方麵做了大量工作。他不顧年事已高，先後到許多省市視察，深入調查研究，向中共中央提出建議。還撰寫了幾十萬字的文章，留下了許多珍貴的曆史資料，已出版《王首道文集》。他將自己稿費16000元捐給家鄉，幫助失學兒童解決讀書困難。