湖南省益陽縣(今益陽市赫山區)人，1898年9月13日生於益陽縣上湖鄉一個農民家庭。幼年由親友資助在族學讀書。1917年考入北京高等師範學校英文係。1921年畢業後任湖南第一師範英文教員兼倫理學教員。在毛澤東影響下參加農民運動，任省農民協會顧問、省農民運動講習所教師。1927年春到武漢，任全國農民協會秘書、宣傳幹事。大革命失敗後潛往上海，為商務印書館《東方雜誌》、《教育雜誌》撰稿、譯書，在大學兼課。1930年秋到廣東中山大學任教授兼社會係主任。1931年秋在暨南大學任教授兼曆史社會係主任。1942年任複旦大學教授，連續半個世紀，還任過曆史係主任、學校教務長、博士生導師，成為蜚聲海內外的著名曆史學家和學術專家。70年曆史教學研究工作，碩果累累。早年出版了《中國社會之變化》、《中國政治史》等著作。1939年出版80萬字的《世界通史》，打破了以歐洲為中心的舊世界史體係，有創見。毛澤東評價較高，在“文化大革命”中曾說，周穀城的《世界通史》還沒有寫完，要讓他寫下去，對他進行保護。他治學嚴謹，學識淵博，從史學到政治學，從哲學到社會學，從美學到教育學，都有深刻的研究和著述。80歲高齡仍執教鞭，為國家培養了一批碩士和博士。他是中國史學會首任執行主席、中華炎黃文化研究會第一任會長、太平洋曆史學會第一任會長、中華詩詞學會會長。其著述有數百萬字，專著10多部，論文200多篇，是中國著名的學者。

他是傑出的愛國民主戰士。早年投身五四運動和農民運動。運用馬克思的剩餘價值理論分析中國社會經濟狀況，發表了《論租穀》、《農村社會新論》等文章。在上海創辦《正理報》，著文批判買辦哲學。抗戰期間創辦社會科學講習所，宣傳愛國主義思想，曾被日偽勢力拘禁37天。解放戰爭時期，積極參加反內戰、反饑餓、反迫害鬥爭，為上海著名民主教授之一。

他是中國共產黨的親密戰友。在幾十年的革命曆程中，與中共三代領導人都有密切交往與忠誠合作。大革命時期，與毛澤東、夏明翰同心奮鬥。抗日戰爭時期，竭誠擁護毛澤東和中共中央的抗日民族統一戰線主張。新中國成立以後，毛澤東多次接見他，共同探討學術問題，友情真摯深厚。改革開放新時期，學習鄧小平理論，，擁護江澤民為核心的第三代領導集體，以淵博的學識、坦誠的態度、諍友的胸懷，為黨和國家的大政方針建言獻策，顯示出肝膽相照、榮辱與共的崇高品質。