1934年10月中央红军长征入湘，他积极做工作促成红军通道转兵。1935年1月在遵义召开的中央政治局扩大会议上，他力挽狂澜，批评错误的领导，提出正确的主张，得到大多数同志的支持和拥护，当选为中共中央政治局常委，事实上确立了以他为代表的新的党中央的正确领导，使党和红军得以在极其危急的情况下挽救过来。随后，战胜张国焘的分裂主义，胜利完成长征，打开了中国革命的新局面。他在《论反对日本帝国主义的策略》的报告中，阐明了抗日民族统一战线政策。1936年10月，红军三大主力会师，他任中共中央军委主席。他的《中国革命战争的战略问题》是其最重要的军事著作之一。他同周恩来促成西安事变和平解决，努力实现了第二次国共合作、全民族共同抗日。1937年夏，他写出著名的哲学著作《实践论》、《矛盾论》，为指导全党完成民族解放的历史任务奠定了理论基础。

抗日战争时期，他任中央革命军事委员会主席，在延安领导全党和人民军队创建抗日民族统一战线，坚持独立自主原则，努力发动群众，开展敌后游击战争，建立和发展抗日根据地，发展人民武装力量。他在延安窑洞里写的《论持久战》、《新民主主义论》等大量著作，使毛泽东思想多方面展开并达到成熟。1942年领导全党开展整风运动，着重提倡从实际出发和依靠群众，纠正主观主义和宗派主义，为全党夺取抗日战争和全国革命的胜利奠定了思想基础。1943年3月当选为中央委员会主席、中央政治局主席、中央书记处主席。1945年主持召开党的七大，作《论联合政府》的报告，当选为中共中央主席。党的七大把毛泽东思想确定为党的指导思想。1945年8月，为了防止内战，争取和平，他一身系天下之安危，赴重庆同蒋介石谈判。

1946年蒋介石悍然发动反共反人民的全面内战后，他以无产阶级战略家的雄才大略，运筹帷幄、决胜千里，指挥中国人民解放军奋起自卫，粉碎国民党军的进攻，胜利进行了辽沈、淮海、平津三大战役和渡江作战，推翻国民党反动统治，解放了全中国。1949年3月他主持召开中共七届二中全会，作重要报告，制定了建设新中国的一系列大政方针。

1949年10月1日，他在北京天安门宣告中华人民共和国中央人民政府今天成立了。曾任中央人民政府主席、人民革命军事委员会主席、中共中央军委主席、中华人民共和国主席等职。领导全党全国人民恢复国民经济，完成各项民主改革，进行抗美援朝战争。他主持制定过渡时期总路线，实现对农业、手工业和资本主义工商业的社会主义改造，正确回答了半殖民地、半封建国家的无产阶级在夺取政权以后如何建立和巩固社会主义制度这样一个重大历史课题。1954年他主持起草了《中华人民共和国宪法》。1956年4月，他作了《论十大关系》的讲话，对适合中国国情的建设社会主义道路进行了一些有益的探索。1957年2月作《关于正确处理人民内部矛盾的问题》的讲话。从50年代末开始，他领导中共同苏共领导人奉行的大国沙文主义和控制中国的企图进行坚决的斗争。他领导建设了一文革命化、现代化、正规化的陆海空各军兵种合成的新型人民军队，为保卫祖国筑起了钢铁长城。70年代，他提出三个世界划分的战略思想，打开对外工作的新局面，为中国进行现代化建设创造了有利的国际条件。

建国以后，他从1950年至1975年，经常离开首都北京，到大江南北调查研究，视察农村、厂矿企业，通过调研、考察作出重大决策，展现了人民领袖的风采。在社会主义建设全面开始以后，他犯过严重的“左”倾错误，特别是于1966年发动“文化大革命”，造成十年动乱，给党和人民带来了极大灾难。1976年9月9日在北京病逝，终年83岁。

以他为主要代表的中国共产党人，根据马克思列宁主义的基本原理，把中国长期革命实践中的一系列独创性经验作了理论概括，形成了适合中国情况的科学的指导思想，这就是马克思列宁主义与中国革命具体实践相结合的产物——毛泽东思想，毛泽东的科学著作是它的集中概括。毛泽东思想关于新民主主义革命、关于社会主义革命和建设、关于革命军队的建设和军事战略、关于政策和策略、关于思想政治工作和文化工作、关于党的建设的六方面内容，以独创性的理论丰富和发展了马克思列宁主义。毛泽东思想的活的灵魂，即贯穿上述各个组成部分的立场、观点、方法，它们有三个基本方面，即实事求是、群众路线、独立自主。他一生勤于读书，善于总结经验，著述极其丰富。已出版《毛泽东选集》5卷、《毛泽东文集》8卷、《建国以来毛泽东文稿》13卷及《毛泽东诗词集》等大量著作。