1937年七七事變後，他擁護國共第二次合作，投身抗日救國的民族解放戰爭。先後擔任第一戰區司令兼河南省政府主席、軍事委員會天水行營主任、副總參謀長兼戰地黨政委員會副主席、代理參謀總長等職，被授予一級上將軍銜。在中原地區，率部英勇抗擊日軍。在河南漳河作戰時，預立遺囑，指揮部隊堅守陣地，扭轉了戰局。在西安任內，與八路軍駐西安辦事處主任林伯渠來往密切，掩護和幫助過一些共產黨員和進步人士從事抗日活動。1945年抗日戰爭勝利後，毛澤東赴重慶參加國共談判。他在山城熱情迎接，並專程前往桂園拜訪，與毛澤東暢談甚歡。毛澤東對他寄予期望，敦促他站在人民立場上。

1946年5月出任國民政府武漢行轅主任，聽命於國民黨政府，卷入反共漩渦，率部在大別山區與中國人民解放軍作戰，鑄成遺恨。1948年競選副總統失敗後，於7月就任長沙綏靖公署主任兼湖南省政府主席。目睹國民黨軍政腐敗，人民反戰，要求民主和平，遂萌發棄暗投明之意，在湖南采取了一些安定民心的開明政策。在人民解放戰爭不斷取得勝利、蔣介石政權滅亡已成定局的情況下，堅定了起義的決心，並於1949年6月書寫備忘錄，由中共湖南省工委轉呈中共中央和毛澤東主席，報告湖南和平起義的意圖和部署。8月4日，當中國人民解放軍逼近長沙時，他和國民黨第一兵團司令陳明仁領銜發出起義通電。湖南宣告和平解放。使湖南人民免遭戰禍之苦，加速了國民黨反動統治的全麵崩潰。毛澤東、朱德向

他和陳明仁將軍發出賀電，稱讚他們“脫離反動陣營，參加人民革命，義聲昭著，全國歡迎”。

湖南和平解放後，他受到黨和政府的關懷與優待。1949年8月下旬，奉召赴京，參加新的中國人民政治協商會議。毛澤東、朱德、周恩來、林伯渠等親自到車站迎接。中華人民共和國成立後，曆任中央人民政府委員、中國人民革命軍事委員會副主席、國防委員會副主席、全國人大常委會副委員長，中南軍政委員會副主席、湖南省軍政委員會主席、湖南省省長，全國政協常委、民革中央副主席、中蘇友協副主席等重要職務。他熱愛中國共產黨，熱愛社會主義祖國，對人民事業表現出很高的熱忱和負責精神，不顧年事已高，身兼多職，積極參政議政，勤勤懇懇，鞠躬盡瘁，為祖國的社會主義革命和建設，為鞏固和發展統一戰線作出了重要的貢獻。1968年4月9日在北京逝世，終年86歲。

曆經清朝、民國和新中國三個不同曆史時期，他由一名老同盟會員到國民黨軍政要人再到新中國的國家領導人，走過了曲折的道路，最終找到了光榮的歸宿。1982年在他誕生100周年紀念大會上，中共中央政治局委員、中共中央書記處書記、全國人大常委會副委員長彭衝對他的業績、風範給予了充分的評價，稱讚他“是中國國民黨革命委員會的卓越領導人”，“對於鞏固、發展中國共產黨同民主黨派的團結、合作，起了重要的作用”。他是“對中國人民革命事業作出過重要貢獻的著名愛國人士，是中國共產黨的忠誠朋友”。民革中央副主席屈武也指出：“程潛同誌一生不斷前進，從參加舊民主主義革命到投身新民主主義、社會主義革命，經曆了嚴峻的考驗。他走過曲折迂回的道路，終於找到了光榮的歸宿，為新中國的革命和建設作出了自己的貢獻”，他的一生是“愛國的、革命的一生”。

他愛好文學，尤其擅書工詩，在國民黨軍中有陸軍才子之稱。著有《養複園詩集》。1984年，黑龍江人民出版社出版了《程潛詩集》，精選了他在不同曆史時期的詩作70餘首。由葉劍英題寫書名，趙樸初在“題記”中讚曰：“深鬱而永揚，無異阮嗣宗。風華而天秀，實與大謝同。趙叟非諛者，評語出至公。良由所立大，風操勁且崇。典雅而敦厚，進退為世隆。英華掞積久，豁爾能貫通。誰知三軍帥，詩亦一代雄！”