1934年10月中央紅軍長征入湘，他積極做工作促成紅軍通道轉兵。1935年1月在遵義召開的中央政治局擴大會議上，他力挽狂瀾，批評錯誤的領導，提出正確的主張，得到大多數同誌的支持和擁護，當選為中共中央政治局常委，事實上確立了以他為代表的新的黨中央的正確領導，使黨和紅軍得以在極其危急的情況下挽救過來。隨後，戰勝張國燾的分裂主義，勝利完成長征，打開了中國革命的新局麵。他在《論反對日本帝國主義的策略》的報告中，闡明了抗日民族統一戰線政策。1936年10月，紅軍三大主力會師，他任中共中央軍委主席。他的《中國革命戰爭的戰略問題》是其最重要的軍事著作之一。他同周恩來促成西安事變和平解決，努力實現了第二次國共合作、全民族共同抗日。1937年夏，他寫出著名的哲學著作《實踐論》、《矛盾論》，為指導全黨完成民族解放的曆史任務奠定了理論基礎。

抗日戰爭時期，他任中央革命軍事委員會主席，在延安領導全黨和人民軍隊創建抗日民族統一戰線，堅持獨立自主原則，努力發動群眾，開展敵後遊擊戰爭，建立和發展抗日根據地，發展人民武裝力量。他在延安窯洞裏寫的《論持久戰》、《新民主主義論》等大量著作，使毛澤東思想多方麵展開並達到成熟。1942年領導全黨開展整風運動，著重提倡從實際出發和依靠群眾，糾正主觀主義和宗派主義，為全黨奪取抗日戰爭和全國革命的勝利奠定了思想基礎。1943年3月當選為中央委員會主席、中央政治局主席、中央書記處主席。1945年主持召開黨的七大，作《論聯合政府》的報告，當選為中共中央主席。黨的七大把毛澤東思想確定為黨的指導思想。1945年8月，為了防止內戰，爭取和平，他一身係天下之安危，赴重慶同蔣介石談判。

1946年蔣介石悍然發動反共反人民的全麵內戰後，他以無產階級戰略家的雄才大略，運籌帷幄、決勝千裏，指揮中國人民解放軍奮起自衛，粉碎國民黨軍的進攻，勝利進行了遼沈、淮海、平津三大戰役和渡江作戰，推翻國民黨反動統治，解放了全中國。1949年3月他主持召開中共七屆二中全會，作重要報告，製定了建設新中國的一係列大政方針。

1949年10月1日，他在北京天安門宣告中華人民共和國中央人民政府今天成立了。曾任中央人民政府主席、人民革命軍事委員會主席、中共中央軍委主席、中華人民共和國主席等職。領導全黨全國人民恢複國民經濟，完成各項民主改革，進行抗美援朝戰爭。他主持製定過渡時期總路線，實現對農業、手工業和資本主義工商業的社會主義改造，正確回答了半殖民地、半封建國家的無產階級在奪取政權以後如何建立和鞏固社會主義製度這樣一個重大曆史課題。1954年他主持起草了《中華人民共和國憲法》。1956年4月，他作了《論十大關係》的講話，對適合中國國情的建設社會主義道路進行了一些有益的探索。1957年2月作《關於正確處理人民內部矛盾的問題》的講話。從50年代末開始，他領導中共同蘇共領導人奉行的大國沙文主義和控製中國的企圖進行堅決的鬥爭。他領導建設了一文革命化、現代化、正規化的陸海空各軍兵種合成的新型人民軍隊，為保衛祖國築起了鋼鐵長城。70年代，他提出三個世界劃分的戰略思想，打開對外工作的新局麵，為中國進行現代化建設創造了有利的國際條件。

建國以後，他從1950年至1975年，經常離開首都北京，到大江南北調查研究，視察農村、廠礦企業，通過調研、考察作出重大決策，展現了人民領袖的風采。在社會主義建設全麵開始以後，他犯過嚴重的“左”傾錯誤，特別是於1966年發動“文化大革命”，造成十年動亂，給黨和人民帶來了極大災難。1976年9月9日在北京病逝，終年83歲。

以他為主要代表的中國共產黨人，根據馬克思列寧主義的基本原理，把中國長期革命實踐中的一係列獨創性經驗作了理論概括，形成了適合中國情況的科學的指導思想，這就是馬克思列寧主義與中國革命具體實踐相結合的產物——毛澤東思想，毛澤東的科學著作是它的集中概括。毛澤東思想關於新民主主義革命、關於社會主義革命和建設、關於革命軍隊的建設和軍事戰略、關於政策和策略、關於思想政治工作和文化工作、關於黨的建設的六方麵內容，以獨創性的理論豐富和發展了馬克思列寧主義。毛澤東思想的活的靈魂，即貫穿上述各個組成部分的立場、觀點、方法，它們有三個基本方麵，即實事求是、群眾路線、獨立自主。他一生勤於讀書，善於總結經驗，著述極其豐富。已出版《毛澤東選集》5卷、《毛澤東文集》8卷、《建國以來毛澤東文稿》13卷及《毛澤東詩詞集》等大量著作。