1937年七七事变后，他拥护国共第二次合作，投身抗日救国的民族解放战争。先后担任第一战区司令兼河南省政府主席、军事委员会天水行营主任、副总参谋长兼战地党政委员会副主席、代理参谋总长等职，被授予一级上将军衔。在中原地区，率部英勇抗击日军。在河南漳河作战时，预立遗嘱，指挥部队坚守阵地，扭转了战局。在西安任内，与八路军驻西安办事处主任林伯渠来往密切，掩护和帮助过一些共产党员和进步人士从事抗日活动。1945年抗日战争胜利后，毛泽东赴重庆参加国共谈判。他在山城热情迎接，并专程前往桂园拜访，与毛泽东畅谈甚欢。毛泽东对他寄予期望，敦促他站在人民立场上。

1946年5月出任国民政府武汉行辕主任，听命于国民党政府，卷入反共漩涡，率部在大别山区与中国人民解放军作战，铸成遗恨。1948年竞选副总统失败后，于7月就任长沙绥靖公署主任兼湖南省政府主席。目睹国民党军政腐败，人民反战，要求民主和平，遂萌发弃暗投明之意，在湖南采取了一些安定民心的开明政策。在人民解放战争不断取得胜利、蒋介石政权灭亡已成定局的情况下，坚定了起义的决心，并于1949年6月书写备忘录，由中共湖南省工委转呈中共中央和毛泽东主席，报告湖南和平起义的意图和部署。8月4日，当中国人民解放军逼近长沙时，他和国民党第一兵团司令陈明仁领衔发出起义通电。湖南宣告和平解放。使湖南人民免遭战祸之苦，加速了国民党反动统治的全面崩溃。毛泽东、朱德向

他和陈明仁将军发出贺电，称赞他们“脱离反动阵营，参加人民革命，义声昭著，全国欢迎”。

湖南和平解放后，他受到党和政府的关怀与优待。1949年8月下旬，奉召赴京，参加新的中国人民政治协商会议。毛泽东、朱德、周恩来、林伯渠等亲自到车站迎接。中华人民共和国成立后，历任中央人民政府委员、中国人民革命军事委员会副主席、国防委员会副主席、全国人大常委会副委员长，中南军政委员会副主席、湖南省军政委员会主席、湖南省省长，全国政协常委、民革中央副主席、中苏友协副主席等重要职务。他热爱中国共产党，热爱社会主义祖国，对人民事业表现出很高的热忱和负责精神，不顾年事已高，身兼多职，积极参政议政，勤勤恳恳，鞠躬尽瘁，为祖国的社会主义革命和建设，为巩固和发展统一战线作出了重要的贡献。1968年4月9日在北京逝世，终年86岁。

历经清朝、民国和新中国三个不同历史时期，他由一名老同盟会员到国民党军政要人再到新中国的国家领导人，走过了曲折的道路，最终找到了光荣的归宿。1982年在他诞生100周年纪念大会上，中共中央政治局委员、中共中央书记处书记、全国人大常委会副委员长彭冲对他的业绩、风范给予了充分的评价，称赞他“是中国国民党革命委员会的卓越领导人”，“对于巩固、发展中国共产党同民主党派的团结、合作，起了重要的作用”。他是“对中国人民革命事业作出过重要贡献的著名爱国人士，是中国共产党的忠诚朋友”。民革中央副主席屈武也指出：“程潜同志一生不断前进，从参加旧民主主义革命到投身新民主主义、社会主义革命，经历了严峻的考验。他走过曲折迂回的道路，终于找到了光荣的归宿，为新中国的革命和建设作出了自己的贡献”，他的一生是“爱国的、革命的一生”。

他爱好文学，尤其擅书工诗，在国民党军中有陆军才子之称。著有《养复园诗集》。1984年，黑龙江人民出版社出版了《程潜诗集》，精选了他在不同历史时期的诗作70余首。由叶剑英题写书名，赵朴初在“题记”中赞曰：“深郁而永扬，无异阮嗣宗。风华而天秀，实与大谢同。赵叟非谀者，评语出至公。良由所立大，风操劲且崇。典雅而敦厚，进退为世隆。英华掞积久，豁尔能贯通。谁知三军帅，诗亦一代雄！”