原名周起应，湖南省益阳县人，1908年11月出生于益阳县新市渡镇一个名门望族。2岁丧父，少时延师教读非常用功，思想活跃。10多岁时，砸碎周家神龛和菩萨，被族人视为不孝。启蒙老师认为“非池中物”，力荐他去县城一所教会学校读书。不久考入长沙湘雅中学，受到五四新文化新思想影响。1926年考入上海民国大学，次年转入上海大夏大学，开始学习马克思主义，寻找革命真理。1927年4月12日，蒋介石在上海大肆屠杀共产党员和进步人士。面对血雨腥风，他毅然加入中国共产党。1928年夏，与党组织失去了联系，赴日本留学，在留学生中传播进步思想，因而引起日本警方的注意，一度被捕进监狱，后出狱。1930年底回到上海，积极参加左翼作家联盟。不久，被推为左联常委，并在左联重新加入中国共产党，任中央文委委员。

在左翼文化运动中，他显示了出色的组织才能和对党的事业的忠诚。1932年9月，他接替姚蓬子主编左联机关刊物《文学月报》，在极其艰难的条件下，向中国文艺界介绍马克思主义理论，为加速文学大众化进程和培养青年作者做了大量工作。1933年任左联党团书记。1935年春，任上海中央文化工作委员会书记。在上海文艺界的党组织与党中央失去联系和白色恐怖极其猖獗的严峻形势下，他肩负着领导左翼文化运动的重任。

1935年底，他和其他同志根据中共中央《八一宣言》的精神，提出“国防文学”口号，为争取全民族抗战而呐喊。翌年4月，冯雪峰以中央特派员身份到上海，与鲁迅等商议后，提出“民族革命战争的大众文学”口号。由此发生了革命文艺界内部“两个口号”的论争。当他和其他同志从鲁迅的文章中知道有关背景后，立即主动停止了论争。为配合党中央策略的变化，他和左翼文化运动领导人及时调整工作部署，解散左联，积极开展建立文艺界抗日民族统一战线的工作。

1937年，他奉命赴延安，任陕甘宁边区教育厅长，对文化界同仁反复强调“文学要服务于抗战，服务于大众”。1938年，他发起成立了陕甘宁边区文艺界抗敌协会。1940年春，先后任鲁迅文学艺术院副院长、院长，为建设革命根据地新型文化教育事业，培养新一代革命文艺人才作出了重大贡献。1943年4月，鲁艺与延安大学合并，任延安大学校长。日本投降后，率延安大学部分学员到晋察冀，任华北联合大学副校长。解放战争期间，任中共晋察冀中央局宣传部长、华北局宣传部长。　新中国成立后，历任文化部副部长、党组书记，中国文联副主席、中国作家协会副主席，中共中央宣传部副部长，是中共第八届中央候补委员、中国科学院学部委员、全国政协常委，是文化艺术和宣传思想工作的重要领导人，为党的思想理论建设和新中国的文化艺术事业做了很多奠基工作，多次率中国作家协会代表团赴苏联、古巴等国进行文化交流。